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| TARGET | INDICATION | DEVELOPMENT STAGE |
|---|---|---|
| 구리 (Copper) | 윌슨병 (Wilson's disease) |
IND-enabling studies Preclinical stage : - GLP-tox study is ongoing - IND: 1Q 2026 - FIH: 2Q 2026 |
구리 (Copper)
윌슨병
IND-enabling study
Preclinical stage :
- GLP-tox study is ongoing
- IND submission planned for 2Q 2025
- FIH study planned for 3Q 2025
ARBM-101은 진행 중인 윌슨병 동물모델 효능시험에서 확인된 바, 과량 축적된 구리의 신속한 체외 배출을 촉진하여, 윌슨병으로 인한 급성 및 만성 간경화 진행을 차단할 수 있으며, 이는 기존 윌슨병 치료제들에게서는 기대할 수 없었던 새로운 기전의 탁월한 치료제로서의 높은 가능성을 드러낸 것 입니다.
The image modified from https://www.osmosis.org/learn/Wilson_disease
ARBM-101은 매우 높은 구리 결합력을 가진 킬레이터로서, 간세포에 쌓여있던 구리와 결합하여 간세포로부터 정삭적인 구리 배출 경로인 담즙을 통해 대변으로 다량의 구리를 배출시킴으로써, 간세포내 구리 독성으로 인해 발병한 간질환의 진행을 차단함.
Modified from Ala A. et al. 2007; The Lancet. & Patil M. et al. 2013; J. Clin. Exp. Hepatol. & Polishchuk E.V. et al. 2019; Gastroenterol.
메타노박틴은 복강내 투여 후, 간에 축적되어있던 과량의 구리 대부분이 담즙을 통해 대변으로 배출 되는 것이 설치류 윌슨병 동물모델을 이용한 liver perfusion 실험을 통해서도 확인 됨 (아래 그래프 참조.) ARBM-101에 의한 구리의 신속한 대변 배출량은 기존 치료제(D-PA, TETA)나 경쟁약물 (TTM) 뿐 아니라 알려져있는 동종 메타노박틴 펩타이드와 비교해서도 압도적으로 높은 수준임 (Data to be updated).
Lichtmannegger, J., et al., 2016; J. Clin Invest.
윌슨병 동물모델에서 구리 축적으로 손상되었던 간세포 미토콘드리아가 ARBM-101 투여 후 다량의 구리가 배출됨으로써 활성이 회복되어 결과를 확인함 (Data to be updated.)
| TARGET | INDICATION | DEVELOPMENT STAGE |
|---|---|---|
| 펜드린 (Pendrin, PDS) | 급성호흡곤란증후군 (ARDS) |
IND-enabling studies Preclinical stage : - GLP-tox: 1H 2026 - IND: 2H 2026 - FIH: 2H 2026 |
펜드린 (Pendrin, PDS)
급성호흡곤란증후군
IND-enabling study
Preclinical stage :
- GLP-tox study planned for 1H 2025
- IND submission planned for 2H 2025
- FIH study planned for 1Q 2026
ARBM-201은 LPS유도 급성 폐 손상 마우스 모델 효능시험에서 확인된 바와 같이 폐 상피세포에서 과발현된 펜드린을 억제하여 폐포 내강에 이온 유입을 막고 염증반응을 감소시킬 수 있음. LPS를 주입한 마우스 뿐만 아니라 폐렴으로 인한 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 실제 앓고 있는 환자에서도 펜드린이 과발현하는 현상이 확인됨에 따라 ARBM-201과 같은 펜드린 억제제가 새로운 기전의 염증성 호흡기 질환 치료제로서 높은 가능성을 드러냄.
ARBM-201은 펜드린이라는 세포막 단백질을 암호화 하는 SLC26A4 유전자에 높은 선택성을 보이는 신규 화학 물질임. 펜드린 억제제로서 ARBM-201은 펜드린에 결합하여, 티오시안산 (SCN-) 이온의 경상피 수송을 차단하고, 하이포티오시아네이트 (OSCN-)생성 및 NF-kB활성화를 억제하여 염증 사이토카인 생성과 호중구 침윤, 그리고 그에 따르는 폐손상을 감소시킴.
Lee, E. H., et al., 2020; Theranostics.
LPS를 주입한 마우스의 기도와 폐렴 유발 ARDS 환자의 기관지폐포세척액 (BALF)에서 모두 펜드린이 과발현 되어있음 (1번 그래프 참고) 정상 마우스에 LPS 주입 시 BALF 내 폐기능 지표인 총 세포수와 단백질 농도가 현저히 늘어난 것과 달리 펜드린 유전자가 제거된 마우스에서 주입 시 변화를 보이지 않음 (2번 그래프 참고). 하지만, 펜드린 유전자가 제거된 마우스에 LPS와 함께 NaSCN을 동시에 주입한 결과 LPS만 주입했을 때와 다르게 BALF 내 단백질 농도가 증가하여 강력한 폐손상이 유도됨 (3번 그래프 참고). 이를 통해 펜드린이 Acute Lung Injury(ALI) 및 ARDS의 발병 기전에 있어서 중요한 역할을 하고, 펜드린을 통해 수송되는 SCN- 이온이 LPS 기도 내 염증 반응을 유발하는 데 꼭 필요한 요소임을 확인할 수 있음.
Lee, E. H., et al., 2020; Theranostics.
LPS 유도 마우스 ALI 모델에서 LPS 주입 후 펜드린 억제제 투여 결과, BALF 내 총 세포수 및 단백질 농도, 폐 손상 점수, 그리고 염증 반응에 관여하는 단백질인 NF-κB의 발현과 염증 사이토카인의 수치가 통계 유의적으로 감소됨을 확인할 수 있음.
Lee, E. H., et al., 2020; Theranostics.
| TARGET | INDICATION | DEVELOPMENT STAGE |
|---|---|---|
| 펜드린 (Pendrin) | Pendred Syndrome (펜드리드 증후군, 희귀 난청) |
Qualified leads to Preclinical Candidate Selection |
펜드린 (Pendrin)
Pendred Syndrome
(펜드리드 증후군, 희귀 난청)
Qualified leads to Preclinical Candidate Selection
돌연변이(SLC26A4-H723R)에 의해 생긴 단백질 구조 결함은 Pendrin 단백질이 작용하는 세포 표면에서의 발현을 막고, 이는 내이의 pH 불균형을 유발하여 희귀질환인 선천성 난청을 유발함. Corrector인 ARBM-301에 의해 단백질의 구조 결함이 교정되면, 세포 표면 발현이 정상화되어 음이온 수송체로서의 기능을 회복하게 됨.
ARBM-301이 PDS (SLC26A4) 돌연변이에 의해 생긴 단백질 구조 결함을 교정하여, 세포표면에서의 발현을 정상화 함으로써, pendrin은 세포 표면에서 음이온 수송체로서의 기능을 회복하게 됨.
펜드리드 증후군 (Pendred Syndrome): 음이온 수송체인 Pendrin(PDS) 기능 이상을 가져오는 SLC26A4 열성 돌연변이로 인해, 내이의 pH 불균형 등을 초래하고, 이는 전정도수관확장증과 갑상선비대를 동반하는 희귀 질환인 선천성 난청을 유발함.
Lee, E. H., et al., 2020; Theranostics.
[SLC26A4 돌연변이를가진환자들의청력변화]
Lee, E. H., et al., 2020; Theranostics.
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