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ARBM-201

TARGET INDICATION DEVELOPMENT STAGE
펜드린 (Pendrin, PDS) 급성호흡곤란증후군
(ARDS)		 IND-enabling studies
Preclinical stage :
- GLP-tox: 1H 2026
- IND: 2H 2026
- FIH: 2H 2026

ARBM-201

TARGET

펜드린 (Pendrin, PDS)

INDICATION

급성호흡곤란증후군

DEVELOPMENT STAGE

IND-enabling study
Preclinical stage :
- GLP-tox study planned for 4Q 2022
- IND submission planned for 4Q 2023
- FIH study planned for 1Q 2024

개요

ARBM-201은 LPS 유도 급성 폐 손상(ALI) 마우스 모델 효능시험에서 확인된 바와 같이 폐 상피세포에서 과발현된 펜드린을 억제하여 폐포 내강에 이온 유입을 막고 염증반응을 감소시킬 수 있음. LPS를 주입한 마우스 뿐만 아니라 폐렴으로 인한 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)을 실제 앓고 있는 환자에서도 펜드린이 과발현하는 현상이 확인됨에 따라 ARBM-201과 같은 펜드린 억제제가 새로운 기전의 염증성 호흡기 질환 치료제로서 높은 가능성을 드러냄.

작용기전

ARBM-201은 펜드린이라는 세포막 단백질을 암호화 하는 SLC26A4 유전자에 높은 선택성을 보이는 신규 화학 물질임. 펜드린 억제제로서 ARBM-201은 펜드린에 결합하여, 티오시안산 (SCN-) 이온의 경상피 수송을 차단하고, 하이포티오시아네이트 (OSCN-) 생성 및 NF-kB 활성화를 억제하여 염증 사이토카인 생성과 호중구 침윤, 그리고 그에 따르는 폐손상을 감소시킴.

Modified from Lee, E. H., et al., 2020; Theranostics.

개념증명

LPS를 주입한 마우스의 기도와 폐렴 유발 ARDS 환자의 기관지폐포세척액 (BALF)에서 모두 펜드린이 과발현 되어있음 (1번 그래프 참고). 정상 마우스에 LPS 주입 시 BALF 내 폐기능 지표인 총 세포수와 단백질 농도가 현저히 늘어난 것과 달리 펜드린 유전자가 제거된 마우스에서 주입 시 변화를 보이지 않음 (2번 그래프 참고). 하지만, 펜드린 유전자가 제거된 마우스에 LPS와 함께 NaSCN을 동시에 주입한 결과 LPS만 주입했을 때와 다르게 BALF 내 단백질 농도가 증가하여 강력한 폐손상이 유도됨 (3번 그래프 참고). 이를 통해 펜드린이 ALI 및 ARDS의 발병 기전에 있어서 중요한 역할을 하고, 펜드린을 통해 수송되는 SCN- 이온이 LPS 기도 내 염증 반응을 유발하는 데 꼭 필요한 요소임을 확인할 수 있음.

Lee, E. H., et al., 2020; Theranostics.

효과/활성화

LPS 유도 마우스 ALI 모델에서 LPS 주입 후 펜드린 억제제 투여 결과, BALF 내 총 세포수 및 단백질 농도, 폐 손상 점수, 그리고 염증 반응에 관여하는 단백질인
NF-κB의 발현과 염증 사이토카인의 수치가 통계 유의적으로 감소됨을 확인할 수 있음.

Lee, E. H., et al., 2020; Theranostics.